Isabel tiene 14 años y cursa el 3º de secundaria en una escuela de la ciudad de México. A su clase asiste también Francisco Corta, un chico español hijo de diplomáticos un poco mayor que ella, que tiene que validar materias. El maestro de español deja hacer el árbol genealógico a sus alumnos e Isabel descubre que desciende de Moctezuma. Nadie le cree y todos se burlan de ella, excepto Francisco, quien le invita a tomar un café y la cita en la Biblioteca Central.
Ahí Francisco acude acompañado de Norberto Tecuhtli, su guardaespaldas de origen tlaxcalteca. En el recinto encuentran a un sabio estrafalario llamado Augusto Zubirú que se hallaba en un recinto especial de la Biblioteca llamado el Fondo México. Pide a Francisco que le alcance un volumen que lleva por título El códice perdido del emperador Moctezuma y del que es autor un historiador llamado Félix Castrejón.
Zubirú explica a Francisco y a Norberto que el códice perdido de Moctezuma se trata de una carta que escribe el emperador en los últimos días de su vida, lo que suscita el interés del joven.
Isabel llega puntual a la cita en la biblioteca acompañada de su madre, quien se retira a los pocos minutos y dice que volverá a recoger a su hija. Francisco e Isabel conversan a propósito del emperador Moctezuma cuando aparece Zubirú visiblemente exaltado, anunciando que ha encontrado en el libro El códice perdido del emperador Moctezuma, una hoja suelta escrita por Félix Castrejón y en la que se revela que el libro perdido se encuentra en la Biblioteca central, depositado en una arquilla oculta en el baño de damas. Acuerdan que sea Isabel quien lo busque y ella logra encontrarlo después de algunas dificultades.
Zubirú invita a los jóvenes y a Norberto a su casa, cercana a la Biblioteca Central, a abrir la arquilla, que descubre una tira de amate, misma que se disponen a leer. En ella pueden leerse las palabras que el Gran Emperador Moctezuma Xocoyotzin dirige a su hija, Copo de Algodón, que será llamada Isabel Moctezuma. Pero la lectura debe interrumpirse pues el códice está mutilado. Fue el mismo historiador Félix Castrejón quien lo cortó en dos partes para ponerlo a salvo. En tanto, Norberto el guardaespaldas descubre que guardado en un volumen en la casa de Zubirú está la otra mitad del códice, y empieza a sospechar del erudito.
Los jóvenes regresan a la biblioteca para que la madre de Isabel pueda recoger a su hija. Norberto toma la decisión de retornar a casa de Zubirú y llega a tiempo para atestiguar cómo un hombre vestido de negro está golpeando al sabio, lo defiende pero el agresor escapa. Norberto pide explicaciones a Zubirú y éste aclara que efectivamente tiene en su poder la segunda parte del códice y que quería unir las dos.
En una reunión posterior, los jóvenes acceden a la lectura de la otra mitad del códice, donde se narra uno de los llamados presagios funestos que precedieron a la llegada de los españoles a la Gran Tenochtitlan: en el espejo situado en la mollera de un ave lacustre, Moctezuma lee el futuro y puede acceder al pasado, y conversa con su primo el rey Nezahualpilli de Texcoco, que había muerto y quien le anuncia que el tiempo de la Gran Tenochtitlan ha terminado.
Al final de la lectura, todos acuerdan unir las dos mitades del códices, pero al revisar la arquilla descubren que está vacía. Zubirú comenta que ha realizado investigaciones para un misterioso millonario que siempre lo recibía con una máscara de caballero jaguar. De improviso y asustando sobre todo a Isabel, entran en la casa violentamente dos hombres armados y detrás de ellos un tercer hombre que cubre su rostro con una máscara de jaguar. Este demanda que le sea entregado el códice y que tiene Zubirú un plazo de 24 horas para hacerlo.
Más tarde, Norberto confiesa a Francisco que él fue quien sustrajo el códice de la casa de Zubirú, y que estaba decidido a custodiarlo como parte de la tradición de su pueblo. Al día siguiente Isabel y Francisco se van a escondidas de sus padres al pueblo de San Miguel del Milagro, que es el de la familia de Norberto, para tratar de recuperar el códice. Asisten ocultos a una conversación en la que Norberto habla con su anciano padre indígena del orgullo que representa descender de los aztecas y tlaxcaltecas y que ha decidido custodiar ese códice en un sencillo museo levantado con sus manos en su propia tierra. Los jóvenes deciden que ese es el mejor destino del documento y se marchan a visitar la iglesia de San Miguel del Milagro, que es famosa por haberse construido cerca de un manantial de aguas supuestamente curativas. Ahí encuentran a Zubirú, que está feliz porque el códice forme parte de la comunidad tlaxcalteca. El sabio les anuncia que hará un largo viaje.
El sueño de Ramón Tecuhtli se hace realidad y con fondos aportados por el gobierno de México y la embajada de España se construye el pequeño museo. Francisco regresa a España e Isabel va a despedirlo al aeropuerto otorgándole la pequeña llave de la arquilla que contuvo al códice perdido del emperador Moctezuma, como una promesa de amistad y esperando que algún día regrese a México, donde "juntos descubrimos y leímos el códice de mi abuelo Moctezuma".
